津药监(四办)罚〔2020〕 20 号
来源:天津市药品监督管理局 发布日期:2020-11-30 12:37

天津市药品监督管理局

行政处罚决定书

津药监(四办)罚〔2020 20

当事人:天津凯镛药业有限公司                                             

主体资格证照名称:营业执照

统一社会信用代码(注册号)91120116600579394W

住所(住址):天津市北辰区天津北辰经济技术开发区医药医疗器械工业园京福公路121号                                       

法定代表人(负责人、经营者):曹利东                                 

身份证(其他有效证件)号码:***                        

联系电话:***      其他联系方式:    /           

联系地址:***                            

2020年10月20日-21日,我局对天津凯镛药业有限公司进行检查。在检查过程中发现企业存在原料储存温度不符合要求等2条主要缺陷及企业在2020年未按照规定的培训计划开展培训等15条一般缺陷。

2020年10月27日,执法人员就2020年10月20日21日对当事人进行药品有因检查的17条缺陷项进行现场调查。

2020年11月2日、2020年11月3日执法人员分别对当事人质量负责人**和相关工作人员进行询问调查。

在调查过程中我局未采取行政强制措施。

经查,《天津市中药饮片炮制规范》(2018年版)中乌鸡粉归于乌鸡项下,储存条件为冷藏。在2020年10月20日-21日检查过程中发现阴凉库货位上存放3箱批号为***的乌鸡粉,2020年10月27日现场检查过程中,3箱批号为***的乌鸡粉仍储存于该阴凉库货位上。当事人仓储区不能满足物料产品的贮存条件(如温湿度、避光)的要求。

甜菊素(每袋1kg)在使用时为整袋领取到车间,在车间里进行每批称量,每批称量**,记录在《暂存室物料台账》中,多批次称量后会开一张领料单,如**g,送到仓库,仓库会在《原辅包货位卡》上进行登记。故《暂存室物料台账》中的多笔记录对应《原辅包货位卡》上的一笔记录,且时间不能一一对应。该行为易造成物料接收、贮存、发放、使用和发运过程中产生混淆和差错的情况。

当事人在《2020年度培训计划表》中制定了4月份综合库房管理文件的培训计划,由于疫情原因未能按计划进行培训,当事人计划推迟进行该项培训。

在2020年10月20日-21日检查过程中发现批号为***的乌鸡桂圆养血口服液成品存放于阴凉库外的常温房间,未按照该成品的贮藏条件贮存于阴凉库中。经查,该4批成品均是准备销售发出的,但由于经销商的原因暂时未能发出,阴凉库已无位置存放,故放置于常温房间,该4批成品当事人已于2020年10月22日进行复检,检验结果均符合规定。当事人的成品阴凉库面积与生产规模不匹配,没有足够的空间贮存其生产的成品。

包材库发现1460个***批、14000个***批外包装盒及29个***批、9个***批外包装箱均为不合格的药品包装材料,当事人于2020年10月初计划进行销毁。包材库库管人员**将以上不合格药品包装材料拉出不合格区后由于临时有其他工作安排,未能及时进行销毁。当事人未对未能及时销毁的不合格药品包装材料进行隔离存放。

执法人员在车间灌装室内发现摆放设备编号为032101-03的口服液灌装机1台及L型传送轨道,操作人员在进行上盖操作时需要从传送轨道下钻过,不便于生产操作,灌装机轧盖定位模块处存在锈迹。执法人员在车间配液室内发现存放型号为HQ-B500*500*24的不锈钢板框式多层过滤器1台,在不锈钢板框式多层过滤器的液压缸顶头处存在锈迹。当事人的相关设备安装不便于操作,且相关设备存在锈迹。

用于辅料称量的台秤在实际使用过程中,分别使用1g的砝码和1000g的砝码,放在台秤上,记录测量值,并填写校验记录。辅料实际使用最多600g,在2020年10月20日-21日检查过程中,当事人员工**认为只是演示校验的过程,就把500g的砝码放在台秤上并读数,该员工不知道应按照实际情况进行操作。当事人用于辅料称量的台秤的校准的量程范围可以涵盖实际生产使用的范围。

存放于称量室的电子秤(编号:F032002)未贴有标明校准有效期的标识。经询问,当事人员工**在对编号为F032002的电子秤进行清洁时,将校准标识擦掉,未及时粘贴新的标识,该电子秤在2019年12月17日经通标标准技术服务(天津)有限公司校准,校准证书中标注建议复校周期为12个月。当事人该电子秤经过校准且在有效期内,但该电子秤未标明其校准的有效期。

当事人在生产时使用的是大枣饮片,但中国药典只有大枣的原药材,检验记录按照实际的大枣饮片的性状为片状,质量标准按照中国药典大枣的性状为圆形。故当事人存在《大枣检验原始记录》与《大枣质量标准及标准操作规程》中性状不一致的情况。

在原料库冰柜内存放有两批乌鸡粉,***批的7箱和***批的25箱混放在原料库内的2个冰柜及饮片阴凉库中,冰柜符合冷藏储存的条件,每个冰柜最多可放16箱乌鸡粉,故有一个冰柜是两批乌鸡粉混放的,中间用纸板进行了隔离。当事人未对乌鸡粉进行有序分批贮存。

当事人请设备厂家对水浴式安瓿检漏灭菌柜进行了设备的确认,设备确认的16个点中T3点在设备自带的2个温度探头中间位置,可以起到代表作用,但箱体外管路中的温度探头在确认中未能涵盖。设备确认时按照中国药典通则中合剂项下要求不得小于10ml操作,后来检查时检查人员提出应该定装量上线,故在工艺规程中进行修改,装量范围为10.2ml10.5ml,但未重新对口服液灌轧机进行设备装量的再次确认。正常生产过程中对每个灌装喷嘴均取样,但之前的设备确认报告中未分别对灌装喷嘴进行取样。当事人存在水浴式安瓿检漏灭菌柜设备确认中未能涵盖箱体外管路中的温度探头位置,更改装量范围后未重新对口服液灌轧机进行设备装量的再次确认且该设备确认报告中未分别对灌装喷嘴进行取样。

当事人乌鸡桂圆养血口服液批生产记录中水提和浓缩工序未单独设计记录日期的位置,批号为***和***的乌鸡桂圆养血口服液在生产过程中水提、浓缩和称重在一天进行,只在称重操作记录的日期。提取罐(编号:031101、031102),单效蒸发器(编号:031201)的《设备使用记录》当事人已经丢失,现已开启偏差进行调查。复核人忘记在批记录中填写毛重复核的部分。该产品在生产过程中,一般会出8桶浸膏,上一步工序会预先称8桶的皮重,但是当批出了7桶,当时操作人员忘记修改转序单。操作人员***在浸取液经过48小时冷藏静置后于2020年7月31日8:45结束操作,下一步回收乙醇的操作人员张兰芬在进行操作时写错了时间,实际时间应该在8:45之后。当事人批生产记录中未对部分工序的开始、结束日期进行记录,相关设备使用记录丢失,复核人未填写复核内容,生产中部分工序操作人员时间记录错误。

当事人与***公司签订的《药品质量保证协议》及《***公司法人委托书》中质量保证协议生效日期及有效期等相关内容均未填写。当事人质量保证协议关键内容均未填写。

当事人药物警戒工作由质量部负责,未成立单独的药物警戒部门,故在组织机构图中未单独列出。当事人制定的《药品不良反应报告和监测工作程序》未包含说明书更新程序、文献检索程序、处理医学咨询和投诉程序;《药品不良反应报告和监测管理规程》未对药品不良反应监测负责人及专职人员具体工作进行描述,质量管理体系内审未涵盖药品不良反应监测相关内容。当事人未设立专门机构,制定完整的药品不良反应报告和监测管理制度开展药物警戒工作。

执法人员在2020年10月27日现场检查库房2层210室饮片阴凉库发现批号为***枸杞、批号为***大枣、批号为***龙眼肉已粘贴取样标识。当事人QA***负责以上3个品种饮片的抽样,取样当天因为需要送外检,去仓库的时候比较着急,就没带取样证,就用笔在包装上写了已取样的字样,准备回来再补,但是回来后有其他工作忘记补取样标识。当事人未对已取样的物料粘贴取样标识。
    当事人于2020年7月与阿里健康签订了《
码上放心追溯平台服务协议》并且进行了一级码和二级码的建立,电子监管码的设备还没有调试完成,追溯管理制度还未建立完成。

综上,当事人仓储区不能满足物料产品的贮存条件(如温湿度、避光)的要求;在物料接收、贮存、发放、使用和发运过程中易造成混淆和差错的情况;未按制定的培训计划进行相应培训工作;成品阴凉库面积与生产规模不匹配,没有足够的空间贮存其生产的成品;未对未能及时销毁的不合格药品包装材料进行隔离存放;相关设备安装不便于操作,且相关设备存在锈迹;电子秤(编号:F032002)未标明其校准的有效期;当事人存在《大枣检验原始记录》与《大枣质量标准及标准操作规程》中性状不一致的情况;当事人未对乌鸡粉进行有序分批贮存;当事人存在水浴式安瓿检漏灭菌柜设备确认中未能涵盖箱体外管路中的温度探头位置,更改装量范围后未重新对口服液灌轧机进行设备装量的再次确认且该设备确认报告中未分别对灌装喷嘴进行取样;当事人批生产记录中未对部分工序的开始、结束日期进行记录,相关设备使用记录丢失,复核人未填写复核内容,生产中部分工序操作人员时间记录错误;当事人与供应商(河北庆源堂中药科技有限公司)的质量保证协议中关键内容均未填写;当事人未设立专门机构,制定完整的药品不良反应报告和监测管理制度开展药物警戒工作;当事人未对已取样的物料粘贴取样标识的行为违反了《药品生产质量管理规范》附录9第18条已取样的物料和产品的外包装上应贴上取样标识,标明取样量、取样人和取样日期。的规定。

上述事实,主要有以下证据证明:

1.当事人《营业执照》正本复印件及副本复印件各1份、《中华人民共和国药品生产许可证》正本复印件及副本复印件各1份、《中华人民共和国药品GMP证书》复印件1份、《授权委托书》原件9份、****身份证复印件各1份,证明当事人主体资格、药品生产资格、****的身份信息和****被委托的权限和时限;

2.《天津市药品监督管理局现场笔录》原件1份、现场照片9张及《天津市药品监督管理局询问笔录》原件9份,证明当事人的现场情况、执法人员现场调查的具体事实、未遵守药品生产质量管理规范从事药品生产活动的事实;
    3.《原辅包货位卡》复印件1份、《暂存室物料台账》复印件1份,证明辅料甜菊素《暂存室物料台账》中的多笔记录对应《原辅包货位卡》上的一笔记录,且时间不能一一对应的事实;

4.《2020年度培训计划表》复印件1份,证明当事人计划于2020年4月开展库房管理文件培训;

5. 批号为****的乌鸡桂圆养血口服液《成品检验报告书》复印件各1份,证明该4批成品当事人已于2020年10月22日进行复检,检验结果均符合规定;

6.《电子秤校验记录》复印件1份、《电子天平(秤)标准操作规程》复印件1份,证明当事人用于辅料称量的台秤的校准的量程范围可以涵盖实际生产使用的范围;

7.编号为F032002的电子秤《校准证书》复印件1份,证明当事人该电子秤经过校准且在有效期内;

8.《大枣检验原始记录》复印件1份、《原辅料检验报告书》(大枣)复印件1份、《大枣质量标准及标准操作规程》复印件1份,证明当事人存在《大枣检验原始记录》与《大枣质量标准及标准操作规程》中性状不一致的情况;

9.《水浴式安瓿检漏灭菌柜再确认报告》复印件1份、《口服液灌轧机设备确认报告》复印件1份、《乌鸡桂圆养血口服液(12万支)工艺规程》复印件1份,证明当事人对水浴式安瓿检漏灭菌柜再确认情况、口服液灌轧机设备确认情况及工艺规程中对成品装量的规定;

10.批号为****的《乌鸡桂圆养血口服液提取批生产记录》复印件各1份,证明当事人批生产记录中未对部分工序的开始、结束日期进行记录,复核人未填写复核内容,生产中部分工序操作人员时间记录错误的具体事实;

11.《药品质量保证协议》复印件1份、《***公司法人委托书》复印件1份,证明当事人质量保证协议关键内容均未填写的具体事实;

12.《药品不良反应报告和监测管理规程》复印件1份、《药物警戒管理规程》复印件1份,证明当事人制定的《药品不良反应报告和监测工作程序》未包含说明书更新程序、文献检索程序、处理医学咨询和投诉程序;《药品不良反应报告和监测管理规程》未对药品不良反应监测负责人及专职人员具体工作进行描述的具体事实;

13.码上放心追溯平台服务协议》复印件1份,证明当事人与***签订了《码上放心追溯平台服务协议》的具体事实;

我局于2020年11月24日依法向当事人送达了《天津市药品监督管理局行政处罚告知书》(津药监(四办)罚告〔2020〕20号),告知当事人拟作出行政处罚的事实、理由、依据、处罚内容及依法享有的权利。当事人在法定期限内未提出陈述、申辩。

当事人仓储区不能满足物料产品的贮存条件(如温湿度、避光)要求的行为违反了《药品生产质量管理规范》第五十八条仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件,并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件(如温湿度、避光)和安全贮存的要求,并进行检查和监控。的规定。

当事人在物料接收、贮存、发放、使用和发运过程中易造成混淆和差错的行为违反了《药品生产质量管理规范》第一百零三条应当建立物料和产品的操作规程,确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运,防止污染、交叉污染、混淆和差错。物料和产品的处理应当按照操作规程或工艺规程执行,并有记录。的规定。

当事人未按制定的培训计划进行相应培训工作的行为违反了《药品生产质量管理规范》第二十六条企业应当指定部门或专人负责培训管理工作,应当有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案或计划,培训记录应当予以保存。的规定。

当事人成品阴凉库面积与生产规模不匹配,没有足够的空间贮存其生产的成品的行为违反了《药品生产质量管理规范》第五十七条仓储区应当有足够的空间,确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。的规定。

当事人未对未能及时销毁的不合格药品包装材料进行隔离存放的行为违反了《药品生产质量管理规范》第六十一条如采用单独的隔离区域贮存待验物料,待验区应当有醒目的标识,且只限于经批准的人员出入。不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。如果采用其他方法替代物理隔离,则该方法应当具有同等的安全性。的规定。

当事人相关设备安装不便于操作,且相关设备存在锈迹的行为违反了《药品生产质量管理规范》第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途,应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险,便于操作、清洁、维护,以及必要时进行的消毒或灭菌。及第七十四条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀,不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。的规定。

当事人电子秤(编号:F032002)未标明其校准有效期的行为违反了《药品生产质量管理规范》第九十三条衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识,标明其校准有效期。的规定。

当事人存在《大枣检验原始记录》与《大枣质量标准及标准操作规程》中性状不一致的情况,该行为违反了《药品生产质量管理规范》第一百零二条药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。药品上直接印字所用油墨应当符合食用标准要求。进口原辅料应当符合国家相关的进口管理规定。的规定。

当事人未对乌鸡粉进行有序分批贮存的行为违反了《药品生产质量管理规范》第一百零八条物料和产品应当根据其性质有序分批贮存和周转,发放及发运应当符合先进先出和近效期先出的原则。的规定。

当事人水浴式安瓿检漏灭菌柜设备确认中未能涵盖箱体外管路中的温度探头位置,更改装量范围后未重新对口服液灌轧机进行设备装量的再次确认且该设备确认报告中未分别对灌装喷嘴进行取样的行为违反了《药品生产质量管理规范》第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录,并能以文件和记录证明达到以下预定的目标:(一)设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求;(二)安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准;(三)运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准;(四)性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准;(五)工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。的规定。

当事人批生产记录中未对部分工序的开始、结束日期进行记录,相关设备使用记录丢失,复核人未填写复核内容,生产中部分工序操作人员时间记录错误的行为违反了《药品生产质量管理规范》第一百七十五条批生产记录的内容应当包括:  (一)产品名称、规格、批号;(二)生产以及中间工序开始、结束的日期和时间;(三)每一生产工序的负责人签名;(四)生产步骤操作人员的签名;必要时,还应当有操作(如称量)复核人员的签名;(五)每一原辅料的批号以及实际称量的数量(包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量);(六)相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围,以及所用主要生产设备的编号;(七)中间控制结果的记录以及操作人员的签名;(八)不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算;(九)对特殊问题或异常事件的记录,包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告,并经签字批准。的规定。

当事人与供应商(***公司)的质量保证协议中关键内容均未填写的行为违反了《药品生产质量管理规范》第二百六十三条质量管理部门应当与主要物料供应商签订质量协议,在协议中应当明确双方所承担的质量责任。的规定。

当事人未设立专门机构,制定完整的药品不良反应报告和监测管理制度开展药物警戒工作的行为违反了《药品生产质量管理规范》第二百六十九条应当建立药品不良反应报告和监测管理制度,设立专门机构并配备专职人员负责管理。的规定。

当事人未遵守药品生产质量管理规范从事药品生产活动的行为违反了《中华人民共和国药品管理法》第四十三条第一款从事药品生产活动,应当遵守药品生产质量管理规范,建立健全药品生产质量管理体系,保证药品生产全过程持续符合法定要求的规定。

依据《中华人民共和国药品管理法》第一百二十六条除本法另有规定的情形外,药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业、药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构等未遵守药品生产质量管理规范、药品经营质量管理规范、药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范等的,责令限期改正,给予警告;逾期不改正的,处十万元以上五十万元以下的罚款;情节严重的,处五十万元以上二百万元以下的罚款,责令停产停业整顿直至吊销药品批准证明文件、药品生产许可证、药品经营许可证等,药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构等五年内不得开展药物非临床安全性评价研究、药物临床试验,对法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员,没收违法行为发生期间自本单位所获收入,并处所获收入百分之十以上百分之五十以下的罚款,十年直至终身禁止从事药品生产经营等活动的规定,责令当事人在三十日内改正上述违法行为,并对当事人给予行政处罚:警告。

如对本行政处罚决定不服,可以于收到本决定书之日起六十日内向国家药品监督管理局或者天津市人民政府申请复议,也可以于六个月内依法向天津市和平区人民法院提起行政诉讼。

      天津市药品监督管理局                 

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