天津市药品监督管理局文件

天津市药品监督管理局关于

征求《天津市药品上市后变更管理实施细则》

（征求意见稿）意见的通知

各有关单位：

按照《国家药监局关于发布〈药品上市后变更管理办法（试行）〉的公告》（2021年第8号）要求，为规范我市药品上市后变更管理，我局组织起草了《天津市药品上市后变更管理实施细则（征求意见稿）》。现公开征求意见，请于5月6日前将意见反馈邮箱：syjjypjgc@tj.gov.cn 。逾期未反馈，视为无意见。

天津市药品监督管理局

2022年4月6日

（此件主动公开）

天津市药品上市后变更管理实施细则

（征求意见稿）

第一章总则

第一条为规范我市药品上市后变更管理，落实药品上市许可持有人（含原料药登记人，以下简称持有人）药品上市后变更管理责任，加强药品注册和生产监管的工作衔接，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号）《药品生产监督管理办法》（国家市场监督管理总局令第28号）《国家药监局关于发布〈药品上市后变更管理办法（试行）〉的公告》（2021年第8号）等有关规定，制定本实施细则。

第二条本实施细则适用于法律、法规、规章及相关技术指导原则等明确的、由天津市药品监督管理部门负责实施的药品上市后变更，以及经持有人与天津市药品监督管理局（以下简称市局）沟通交流确认由天津市药品监督管理部门负责实施的变更。

第三条药品上市后变更不得对药品的安全性、有效性和质量可控性产生不良影响。持有人是药品上市后变更管理的责任主体，应当结合产品特点、企业质量管理模式等建立药品上市后变更内部质量控制体系，制定内部变更分类原则、变更管理工作程序和风险管理要求，制定变更事项清单。

已上市药品拟发生变更的，持有人应根据有关技术要求制订变更实施方案、研究计划及风险控制计划，经充分研究、评估和必要的验证后确定变更管理类别；同时发生多个事项变更的，持有人应综合评估变更风险情形、确定管理类别；对于备案类变更，按照要求备案后实施。

第二章沟通交流

第四条药品上市后变更存在以下情形之一的，可申请沟通交流。

（一）变更情形在法律、法规、规章或技术指导原则中未明确管理类别，且持有人在充分研究、评估和必要的验证基础上仍无法确定管理类别的；

（二）降低法律、法规、规章或技术指导原则中明确的变更管理类别；

（三）降低持有人变更清单中的变更管理类别。

第五条持有人应确定专人负责，通过书面或电子邮件形式向市局提交沟通交流资料，至少应包括《药品上市后变更管理类别沟通交流申请表》及相关佐证性资料。持有人应对相关变更类别提出自评估意见，参与沟通交流的人员应熟悉相关技术法规，具备交流研讨专业问题的经验和能力。

第六条市局收到相关资料后，在5日内完成初步审核，存在未提出自评估意见、研究资料不足以支撑相应变更类别等情形的，市局将要求持有人完善相关资料后重新提交沟通交流申请。

确定实施沟通交流的，根据变更事项的复杂程度，市局将与持有人共同商定沟通交流形式。沟通交流的形式包括：网络沟通、电话沟通、书面沟通和会议沟通。鼓励通过电话形式进行沟通交流。

为保证沟通交流质量和效率，市局将于会议前与持有人进行充分协商，确认时间、地点、议程等信息，相关参会人员应在沟通交流会议前对会议资料进行全面审核，并初步形成变更类别的意见。必要时邀请相关领域专家参加沟通，专家意见作为沟通交流意见的重要支撑和参考。

第七条沟通交流依照事先确定的议程进行，对申报资料提出的有关问题逐一进行讨论。沟通交流结束后，市局在20日内将书面沟通交流意见反馈持有人。

第八条确定以会议形式实施的沟通交流，存在下列情形之一的，会议延期：关键参会人员无法按时参会的；其他不可抗力因素等。因持有人原因会议延期超过2个月的，视为不能召开会议，持有人需另行提出沟通交流。

确定以会议形式实施的沟通交流，存在下列情形之一的，会议取消：持有人提出取消会议的；持有人的问题已得到解决或已通过其他交流方式回复的。

第九条持有人与市局进行沟通交流，意见一致的，应按照变更程序提出补充申请、备案或者报告。对是否属于审批类变更意见不一致的，持有人应当按照审批类变更，向国家药监局药品审评中心提出补充申请；对是否属于备案类变更和报告类变更意见不一致的，持有人应当按照备案类变更，向市局备案。

新修订《中华人民共和国药品管理法》《药品注册管理办法》实施前，持有人按照原生产工艺变更管理的有关规定和技术要求，经研究、验证证明不影响药品质量的已实施的变更，或经过批准、再注册中已确认的工艺，不需按照新的变更管理规定及技术要求重新申报，不需就相关变更事项提出沟通交流申请。

第十条同一药品的同一变更事项，原则上不得重复提交沟通交流申请。

第三章注册变更备案管理

第十一条持有人按照《国家药监局关于药品注册网上申报的公告》（2020年第145号）的有关要求，通过国家药监局网上办事大厅（以下简称网办系统）提交备案资料。

第十二条 持有人按照备案资料要求提交资料进行备案，提交备案资料后即完成备案。市局通过网办系统对持有人备案资料进行备案签收，对于不属于备案类的申请，不予签收相关资料并说明理由。

第十三条 备案完成之日起，市局在5个工作日内公示有关信息。

持有人可在国家药监局官方网站查询相关备案信息的公示内容。

第十四条 根据备案变更事项的风险特点和安全信用情况，自备案完成之日起，市局30个工作日内完成对备案资料的审查。必要时，可转市药化审评查验中心、市药检院实施技术审查、现场检查、抽样检验。技术审查时限为20日，现场核查、抽样检验的时间不计入审查时限。

市局自收到技术审查、现场检查、抽样检验结论之日起10日内，完成审查工作，对于审查不通过的，市局在网办系统予以撤销备案，并告知持有人撤销备案的决定。

第四章生产场地变更管理

第十五条药品生产场地包括持有人内部生产场地和其委托生产企业相应的生产场地。持有人或药品生产企业的以下情形属于药品生产场地变更：

（一）持有人内部药品生产场地变更，包括变更或新增生产地址；同一生产地址内，变更或新增生产车间或生产线；

（二）持有人变更药品生产企业，包括变更受托生产企业、增加受托生产企业、持有人自行生产变更为委托生产, 含受托生产企业内部变更受托生产药品的生产场地；委托生产变更为自行生产。

第十六条持有人药品生产场地变更，应按照《药品生产监督管理办法》《药品注册管理办法》及相关变更技术指导原则要求进行研究、评估和必要的验证。原则上药品生产场地变更时，药品的处方、生产工艺、质量标准等应当与原药品一致，如药品生产场地变更时，药品处方、生产工艺、质量标准等注册管理事项同时发生变更的，持有人需按照指导原则要求进行关联变更研究，确定变更等级，按变更等级同步申请审批或备案。

第十七条持有人内部药品生产场地变更时，药品处方、生产工艺、质量标准等注册管理事项未发生变更，持有人与许可变更同步提交至审批窗口（滨海窗口）申请，市药化审评查验中心开展药品生产场地变更技术审评、现场检查，涉及药品GMP符合性检查的，可合并实施现场检查。药品处方、生产工艺、质量标准等注册管理事项发生中等及以下变更的，应先完成变更后，再提交许可变更同步申请。

第十八条持有人内部药品生产场地变更时，药品处方、生产工艺、质量标准等注册管理事项发生重大变更，且涉及《药品生产许可证》许可事项变更的，持有人先提出《药品生产许可证》许可事项变更（不含已上市药品生产场地变更）申请,《药品生产许可证》许可事项变更获得批准后，持有人向国家药监局药品审评中心提出补充申请；对于不涉及《药品生产许可证》许可事项变更的，持有人直接向国家药监局药品审评中心提出补充申请。

补充申请获得批准后，持有人及时报告市局并审批窗口（滨海窗口）提出已上市药品生产场地变更申请（如重大变更与药品生产场地变更合并向国家药监局药品审评中心申请的，补充申请获得批准后，及时报告市局，无需向市局提出已上市药品生产场地变更申请），涉及药品GMP符合性检查的，可合并实施现场检查。

第十九条持有人变更药品生产企业，受托方为市内药品生产企业的，委托双方应向审批窗口（滨海窗口）提交申请，其中持有人提出已上市药品生产场地变更申请，受托方提出《药品生产许可证》许可事项变更（不含已上市药品生产场地变更）申请，由市药化审评查验中心组织技术审评、现场检查，涉及药品GMP符合性检查的，可合并实施现场检查。

第二十条持有人变更药品生产企业，受托方为市外药品生产企业的，持有人向审批窗口（滨海窗口）提交变更申请，市药化审评查验中心组织技术审评、现场检查。

第二十一条持有人由委托生产变更或新增自行生产的，持有人向审批窗口（滨海窗口）提交变更申请，市药化审评查验中心组织技术审评、现场检查，涉及药品GMP符合性检查的，可合并实施现场检查。

第二十二条生物制品生产场地变更，依据已上市生物制品药学变更研究技术指导原则，属于微小变更的，持有人在药品年度报告中报告；属于中等变更的，持有人按照已上市生物制品药学变更研究技术指导原则要求进行研究和必要的验证，并向审批窗口（滨海窗口）提交变更申请，市局组织开展药品生产场地变更技术审评和现场检查，涉及药品GMP符合性检查的，可合并实施现场检查；属于重大变更的，持有人先通过《药品生产许可证》许可事项变更（不含已上市药品生产场地变更）申请，《药品生产许可证》许可事项变更获得批准后，持有人按照相关变更指导原则要求进行研究验证，并向国家药监局药品审评中心提出药品生产场地变更的补充申请。批准后申请药品GMP符合性检查，或与重大变更的注册核查合并实施现场检查。

第二十三条持有人或药品生产企业生产车间或生产线改建的，必要时按照《药品生产监督管理办法》第十六条规定进行药品GMP符合性检查。

第二十四条因药品上市许可持有人变更，需办理《药品生产许可证》（B.委托生产的药品上市许可持有人）的，按以下程序办理：

1.持有《药品生产许可证》的药品上市许可持有人或药品生产企业申请办理《药品生产许可证》(B.委托生产的药品上市许可持有人)，用于受让其他持有人药品的，受让方、市内转让方分别向所在地审批窗口提出《药品生产许可证》许可事项变更（不含已上市药品生产场地变更）申请，审批窗口对申请进行审核，符合要求的，批准《药品生产许可证》变更。

2.申请核发《药品生产许可证》（B.委托生产的药品上市许可持有人），用于受让其他持有人药品的，受让方向审批窗口提交《药品生产许可证》核发申请，转让方向审批窗口提交《药品生产许可证》许可事项变更（不含已上市药品生产场地变更）申请，按照《药品生产许可》核发程序办理，符合要求的，批准《药品生产许可证》。

3.药品上市许可持有人变更申请获得批准后，持有人未接受过药品GMP符合性检查的，应向市局提出药品GMP符合性检查申请，开展GMP符合性检查，必要时对受托生产企业开展延伸检查。涉及药品生产场地变更的，持有人同时提出已上市药品生产场地变更申请，市药化审评查验中心组织技术审评和现场检查。

第二十五条持有人《药品生产许可证》相关生产场地信息变更后，市局依据许可证变更信息在备案系统“生产企业及场地变更”备案模块更新药品注册有关信息。

已通过药品生产场地变更的原料药，原料药登记人应当及时在登记平台更新变更信息。

第二十六条医疗用毒性药品、麻醉药品、精神药品、放射性药品、药品类易制毒化学品等变更管理有专门规定的，从其规定。

第二十七条制定药品生产场地变更现场检查方案及实施现场检查时限为30日，收到现场检查报告后20日内完成综合评定，药品生产场地变更的技术审评与现场检查并行实施。持有人补充资料时间不计入工作时限。

第五章变更的监督管理

第二十八条持有人承担因变更管理不当引起的相关法律责任。持有人应当对备案信息已公示、尚处于备案资料审查阶段的变更进行风险评估。对于已实施但经审查取消的备案事项，持有人应当采取必要的风险控制措施，市局将对有关问题进行研判，并视情形依法依规予以处理。

第二十九条持有人未按照规定对药品生产过程中的变更进行许可、备案及报告的，依照《中华人民共和国药品管理法》相关规定处理。

第三十条各药品监督管理部门应按药品生产监管的有关规定将药品上市后变更情况纳入日常监管范围，依据风险管理原则加强对药品上市后变更的监督管理，对持有人上市后药品变更控制体系实施监督检查，督促持有人履行变更管理责任；发现持有人和生产企业存在变更分类不当、未按规定开展变更研究验证等情形的，应督促持有人和生产企业采取风险控制措施并改正；发现药品上市后变更未按规定报批准、备案或报告的，依法处理。

第六章附则

第三十一条已通过审评审批的原料药变更管理参照本细则执行，变更后的信息由登记人及时在登记平台更新。

第三十二条持有人进行生产场地变更以及其他备案类变更的，应当按照《药品上市后变更管理办法（试行）》相关变更事项及申报资料要求、变更技术指导原则等提交申报资料，在充分研究、评估和必要的验证基础上无法确定变更管理类别等情形的，应按照本细则第二章要求进行沟通。为提高变更申报资料质量，持有人在申报变更前，特别是对于复杂的变更事项应与市局相关部门进行充分沟通，持有人应对申报材料的真实性负责。

第三十三条药品生产许可证变更事项中涉及现场检查的，企业可提供反映生产现场全貌的影像材料和信用承诺，并结合企业信用等级评价和监管情况综合判定,可免于现场检查。如企业提供影像材料存在虚假情况或承诺不实，依法撤销行政许可决定，并将企业信用等级调为D档。

第三十四条本实施细则规定的日以工作日计算。现场核查、抽样检验等时间，不计入备案、审批工作时限。

第三十五条本实施细则自发布之日起施行，后续国家法律法规及政策另有规定的，从其规定。

附件：1.沟通交流申请资料

2.药品上市后变更管理类别沟通交流申请表

3.药品上市后变更管理类别沟通交流意见反馈表

4.药品生产许可证变更申请表

5.许可证许可事项变更申请资料清单

6.药品GMP符合性检查申请表

7.药品GMP符合性检查申请材料清单

附件1

沟通交流申请资料

一、药品上市后变更管理类别沟通交流申请表

二、变更内容情况（包括变更前后对比、自评估结论等）

三、支持变更管理类别评估结论的总结（包括但不限于以下内容）

（一）产品特点概述;

（二）持有人内部变更分类原则、变更管理工作程序、变更风险管理标准;

（三）自评估情况;

（四）按照药品上市后变更有关指导原则要求开展的变更研究汇总数据和结果;

（五）必要的验证情况。

附件2

天津市药品监督管理局

药品上市后变更管理类别沟通交流申请表

附件3

天津市药品监督管理局

药品上市后变更管理类别沟通交流意见反馈表

本表一式两份，一份反馈药品上市许可持有人，一份留档

附件4

药品生产许可证变更申请表

（许可事项）

申请单位名称：（公章）

填表日期：

国家药品监督管理总局制

药品生产企业资料变更申请表

申请编号：

附件5

一、申请《药品生产许可证》拟变更许可事项，均需提供以下材料（按申请材料顺序制作目录）

1.药品生产许可证变更申请表（许可事项）

2.药品生产许可证

3.变更事项的基本情况说明（包括拟变更事项涉及的企业名称、生产地址、生产范围、生产车间、生产线，拟生产品种、剂型、工艺及生产能力（含储备产能）；拟变更事项的场地、周边环境、基础设施、设备等条件说明以及投资规模等情况说明）

4.企业对所提供材料真实性的声明

5.凡申请企业申报材料时，申请人不是法定代表人或负责人本人，企业应当提交《授权委托书》；

二、拟增加或减少生产地址、生产车间、生产线、原址改建和扩建生产线（含变更受托生产、增加或减少受托生产、持有人自行生产变更为委托生产、委托生产变更为自行生产或受托品种的）有实质变化的，还应提交以下资料：

1.人员基本情况拟变更事项涉及的部门负责人简历，学历（医药或相关专业大专以上）或职称证书复印件

2.拟变更事项涉及的平面布置图包括：拟变更事项涉及的厂区周边环境图、总平面布置图、仓储平面布置图和质量检验场所平面布置图

3.拟变更事项生产工艺布局平面图包括更衣室、盥洗间、人流和物流通道、气闸等，并标明人、物流向和空气洁净度等级，工艺设备平面布置图，空气净化系统的送风、回风、排风平面布置图

4.拟变更事项涉及主要生产品种的质量标准及依据

5.拟变更事项涉及的生产剂型或主要品种的工艺流程图注明主要质量控制点与项目、拟共线生产情况

6.拟变更事项涉及的设备验证概况包括：拟变更事项涉及的空气净化系统、制水系统、主要生产和检验设备确认和验证概况；生产和检验仪器、仪表、量具、衡器校验情况

7.拟变更事项涉及的关键工序、主要生产设备及检验仪器目录

8.拟变更事项涉及的生产管理、质量管理文件目录

9.办理委托生产的，除提交第1、2项材料，还应提交以下资料（持有人办理多个品种同时委托一个受托方生产的应合并办理，应提交材料中有重复交叉的只需提交一份）：

（1）委托协议和质量协议

（2）持有人确认受托方具有受托生产条件、技术水平和质量管理能力的评估报告

（3）受托方相关材料：受托方药品生产许可证、受托方药品出厂放行规程

（4）受托方所在地省级药品监管部门出具的通过药品GMP符合性检查告知书以及同意受托生产的意见

10.办理受托生产的，除提交第1项材料外，还应提交以下材料（接受一个委托方同时委托生产多个品种的应合并办理，应提交材料中有重复交叉的只需提交一份）：

（1）接受委托生产的条件说明包括：场地、周边环境、基础设施、设备等条件说明

（2）接受委托生产的人员情况材料包括：场地负责人以及生产部门主管、出厂放行人、QA主管、QC主任、车间主任、仓储主管、设备主管等依法经过资格认定的药学及相关专业技术人员、工程技术人员、技术工人登记表，并标明所在部门及岗位

（3）接受委托生产的平面布置图包括：接受委托生产周边环境图、总平面布置图、仓储平面布置图、质量检验场所平面布置图（A3及以上规格纸张）

（4）接受委托生产线的生产工艺布局平面图包括更衣室、盥洗间、人流和物流通道、气闸等，并标明人、物流向和空气洁净度等级，空气净化系统的送风、回风、排风平面布置图，工艺设备平面布置图（A3及以上规格纸张）

（5）拟接受委托生产的说明材料包括：拟接受委托生产的范围、剂型、品种、质量标准及依据

（6）拟接受委托生产剂型及品种的工艺流程图（注明主要质量控制点与项目、拟共线生产情况）

（7）接受委托生产线的设备验证概况包括：接受委托生产线的空气净化系统、制水系统、主要生产和检验设备确认或验证概况；生产、检验仪器、仪表、量具、衡器校验情况

（8）关键工序、主要生产设备及检验仪器目录

（9）接受委托生产药品的出厂放行规程

（10）委托协议文件、质量协议

三、拟变更生产地址名称等许可证载明内容，且生产地址、生产车间、生产线无实质变化的，除提交第1、2项材料外，还应提交以下材料：

1.变更文件资料

2.企业对所提供材料真实性的声明，申报材料真实性的自我保证声明，并对材料作出如有虚假承担法律责任的承诺。

四、涉及麻醉药品、精神药品或药品类易制毒化学品品种定点生产的，应具备麻醉药品和精神药品定点生产批件，或药品类易制毒化学品生产许可批件，同时提交麻醉药品和精神药品生产企业审批或生产第一类中的药品类易制毒化学品审批申请的可免予提交本项资料，但应附已同时提交许可申请的说明材料。

五、拟变更药品生产场地、委（受）托生产等事项的，持有人应根据所申请事项，按化学药、中药和生物制品分类还需提交以下材料：

（一）化学药品类提交材料

1.药品批准文件包括申报药品历次获得的批准文件复印件，应能够清晰了解该品种完整的历史演变过程和目前状况。如药品注册证书、补充申请批件、药品标准制修订件等。附件包括上述批件的附件，如药品的质量标准、生产工艺信息表、说明书、标签及其他附件。

2.修订的药品说明书样稿及药品标签样稿并附详细修订说明，包含国家药品监督管理部门批准上市以来历次变更说明书的情况说明，现行最新版说明书样稿。

3.药学研究资料按照国家药品监管部门公布的已上市化学药品药学变更等相关技术指导原则开展研究，根据相关技术指导原则对各类变更事项的具体要求，分别提供部分或全部药学研究试验资料和文献资料，按情形分别提交以下材料：

（1）变更生产场地，在同一生产地址内变更非无菌原料药或无菌原料药的非无菌生产步骤的生产场地；变更前后的生产设备、操作规程、环境条件（比如温度和湿度）、质量控制过程和人员素质等方面一致：

a.提供变更具体情况和原因的说明，及对变更后相关工序进行研究和/或验证的相关资料。无菌原料药，还需提供无菌/灭菌工艺验证资料；

b.提供新旧场地生产工艺情况的比较。需对变更前后生产设备生产厂家、型号、材质、设备原理、关键技术参数进行比较，须满足变更后产品的生产和检验要求，并说明变更前后生产设备与生产工艺的匹配性；

c.提供变更后1批样品的检验报告书，应符合质量标准的规定；

d.对变更后首批样品进行长期稳定性考察方案。

（2）变更生产场地，同一生产地址内变更无菌原料药无菌生产步骤的生产场地，或者原料药的生产地址变更至另一不同生产地址：

a.提供变更具体情况和原因的说明，及对变更后相关工序进行研究和/或验证的相关资料。无菌原料药，还需提供无菌/灭菌工艺验证资料；

b.提供新旧场地生产工艺情况的比较。需对变更前后生产设备生产厂家、型号、材质、设备原理、关键技术参数进行比较，须满足变更后产品的生产和检验要求，并说明变更前后生产设备与生产工艺的匹配性；

c.提供变更后1批样品的批生产记录；

d.提供变更前后原料药的质量对比研究资料，关键理化性质和杂质谱等应保持一致，并符合相关指导原则要求；

e.提供变更后3批样品的检验报告书，应符合质量标准的规定；

f.提供对变更后1批样品不少于3个月的加速及长期稳定性考察研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较。变更后样品的稳定性应不低于变更前。

（3）变更化学制剂的生产场地，变更固体口服制剂的印字工序的场地，变更次级包装和外包装工序、贴签工序的场地，变更包装材料和容器的灭菌场地，在同一生产地址内变更非无菌制剂、中间体的生产和初级包装的场地；变更前后的生产设备、操作规程、环境条件（比如温度和湿度）、质量控制过程和人员素质等方面一致：

a.提供变更具体情况和原因的说明，及对变更后相关工序进行研究和/或验证的相关资料。无菌制剂，还需提供无菌/灭菌工艺验证资料；

b.提供新旧场地处方和生产工艺、生产过程控制等情况的比较。比较新旧场地生产设备情况，包括生产厂家、型号、材质、设备原理、关键技术参数等，须满足变更后产品的生产和检验要求，并说明变更前后生产设备与变更工艺的匹配性；

c.提供变更后一批样品的检验报告书，应符合质量标准的规定；

d.对变更后首批样品进行长期稳定性考察方案；

（4）《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中未作规定的制剂、中间体的生产场地和初级包装场地的变更。

a.提供变更具体情况和原因的说明，及对变更后相关工序进行研究和/或验证的相关资料。对于无菌制剂，还需进行无菌/灭菌工艺验证。

b.提供新旧场地处方和生产工艺、生产过程控制等情况。需比较新旧场地生产设备情况，包括生产厂家、型号、材质、设备原理、关键技术参数等，并说明变更前后生产设备与生产工艺的匹配性。

c.提供变更后1批样品的批生产记录；

d.提供变更前后质量对比研究资料，对变更前后的样品进行质量对比研究，重点证明变更前后样品的溶出曲线、杂质谱、关键理化性质等应保持一致，并符合相关指导原则要求。

e.提供变更后1-3批样品的检验报告书，应符合质量标准的规定；

f.提供对变更后1-3批样品不少于3-6个月的加速及长期稳定性考察研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较。变更后样品的稳定性应不低于变更前。

（二）中药类提交材料

1.药品注册证及其附件的复印件包括申报药品历次获得的批准文件，应能够清晰了解该品种完整的历史演变过程和目前状况。如药品注册证书、补充申请批准通知书（批件）、药品标准制修订件等。附件包括上述批件的附件，如药品的质量标准、生产工艺、说明书、标签及其他附件。

2.修订的药品说明书样稿及药品标签样稿并附详细修订说明，包含国家药品监督管理部门批准上市以来历次变更说明书的情况说明，现行最新版说明书样稿。

3.药学研究资料按照国家药品监督管理部门公布的已上市中药药学变更相关技术指导原则开展研究，根据相关技术指导原则对各类变更事项的具体要求，分别提供部分或全部药学研究试验资料和必要的原注册申请相关资料：

a.提供详细说明药品变更的目的、原因和依据。

b.提供新旧场地生产工艺情况的比较。对变更前后生产设备的性能、工作原理、生产能力、生产厂家及型号进行比较，须满足变更后产品的生产和检验要求，进行质量风险评估并说明变更前后生产设备与生产工艺的匹配性；

c.提供变更所涉及的生产工艺研究与验证资料、批生产记录；

d.提供变更前后的质量对比研究资料；

e.提供变更后连续生产的3批样品的自检报告书；

f.提供稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。

（三）生物制品类提交材料

根据《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》，药品生产场地变更属于中等变更的，按照《药品上市后变更管理办法（试行）》第十四条规定办理。根据变更指导原则，药品生产场地变更属于重大变更的，《药品生产许可证》变更获得批准后，持有人向药审中心提出变更药品生产场地的补充申请。

药品生产场地变更属于中等变更的需提交如下资料：

1.药品批准文件及其附件的复印件包括申报药品历次获得的批准文件，应能够清晰了解该品种完整的历史演变过程和目前状况。如药品注册证书、补充申请批件、药品标准制修订件等。附件包括上述批件的附件，如药品的质量标准、生产工艺（即制造及检定规程）、说明书、标签及其他附件。

2.修订的药品质量标准、生产工艺信息表、说明书、标签样稿并附详细修订说明。

3.药学研究资料按照国家药品监督管理部门公布的已上市生物制品变更相关技术指导原则开展研究，根据相关技术指导原则对各类变更事项的具体要求，分别提供部分或全部药学研究试验资料和必要的原注册申请相关资料：

（1）原液

a.提供变更理由说明。对生产场地变更情况具体描述，包括生产厂的名称（全称）、地址（具体到厂房/车间、生产线、地理位置等）和功能等。

b.如涉及，提供支持性资料。明确设备和生产原材料（级别、检定方法、质量标准）、生产规模和工艺、质量标准（分析项目、方法和限度）、与药品直接接触的包装材料和容器等是否有改变，关注变更前后生产设施设备的性能、工作原理、生产能力等与生产工艺的匹配性。

c.提供连续三批商业生产规模原液和制剂（若对制剂质量产生影响）生产工艺验证。应明确验证批次规模（是否与设计生产能力相符）、生产工艺代表性的分析（如，是否可覆盖常规生产规模范围）。工艺验证应包括对连续生产批次符合其预定过程控制标准及质量标准进行的分析；工艺对产品相关杂质种类和含量影响的分析验证；必要时，验证内容还可能涉及病毒灭活/去除效果验证，中间产物贮藏时间的验证，过滤膜和层析介质使用寿命的研究等。

d.提供变更可比性研究的方案。除特殊要求外，应对至少三批变更后商业生产规模的原液和制剂（若对制剂有影响）进行质量分析，研究（鉴别、生物活性、纯度、杂质、污染等），并与变更前数据进行可比性研究。

e.除特殊要求外，提供变更前后商业生产规模原液和制剂（如对制剂有影响）至少3个月加速和/或降解条件下的结果（或做到不合格为止）。提供变更前后商业生产规模原液至少3-6个月的实时/实际条件下的稳定性研究数据，或做到不合格为止。对变更前后的原液和制剂（如对制剂有影响）的加速和/或强制降解以及实时/实际条件下的稳定性进行可比性研究。变更前的数据可为历史稳定性检定结果。若涉及，应进行运输稳定性研究。

f.提供稳定性研究方案。继续进行批准后长期稳定性研究，以确证原液和制剂（若有影响）的放置时间/有效期。承诺报告长期稳定性研究中出现的不合格情况。

g.提供变更的原因及具体变更情况（生产设备、工艺路线、生产过程控制、可接受范围等）详细说明，对原液生产工艺的变更应进行全面的研究，根据风险评估分析对原液质量产生的影响（或对制剂质量产生影响），阐述将变更分为重大、中等或微小的理由。

h.如变更导致代次改变，提供研究资料。应按照《中国药典》、国际其他相关指导原则的要求进行生产终末外源因子检测和遗传稳定性研究。细菌/酵母应进行生产终末细菌/酵母纯度、活菌总数等检测。

i.若涉及，提供生产工艺及过程控制信息详述文件。进行变更前后工艺及过程控制的对比。

j.必要时应根据产品的特点，提供选择进行动物安全性、有效性评估文件。

k.提供相关支持性资料。血液制品的生产厂房应在经验证后能确保预防交叉污染并的情况下进行多产品生产，原则上应为独立建筑物，并使用专用的生产设施和设备。

(2)制剂

a.提供变更理由说明，提供变更事项的具体描述。如涉及，提供变更所涉及的生产和检验厂的名称（全称）、地址（具体到厂房/车间、生产线）和职责等；变更后生产设施设备的工作原理、生产能力等。

b.提供连续三批的商业生产规模制剂的工艺验证。明确验证批次规模是否与设计生产能力相符并进行生产工艺代表性的分析（如，是否可覆盖常规生产规模范围；是否可代表最差工艺条件）。验证应包括对连续生产批次符合其预定过程控制标准及质量标准进行的分析。如适用，进行病毒去除效果验证；灌装冻干工艺验证；无菌工艺验证等。

c.提供变更可比性研究方案。提供变更前后工艺、质量可比性研究资料。

d.除特殊要求外，提供变更前后商业生产规模制剂至少3个月加速和/或降解条件下的结果（或做到不合格为止）。提供变更前后商业生产规模制剂至少3-6个月的实时/实际条件下的稳定性研究数据，或做到不合格为止。对变更前后制剂的加速和/或强制降解以及实时/实际条件下的稳定性进行可比性研究。变更前的数据可为历史稳定性检定结果。对于多剂量产品，应承诺提供变更后制剂有效期末期使用期间的稳定性数据，证明变更后产品在实际多次使用过程中的质量一致性。若涉及，应进行运输稳定性研究。

e.提供稳定性研究方案。继续进行长期稳定性研究，以确证制剂的有效期。承诺报告长期稳定性研究中出现的不合格情况。

f.提供变更前后工艺参数及控制措施的对比信息。

g.必要时，提供支持资料。进行特殊安全性试验（涉及过敏、溶血和血管刺激等）。

h.如涉及，提供工艺流程说明。修订关键生产工艺步骤和中间产物控制策略的信息。

i.如涉及，提供支持资料。应确认与产品接触的共用设备的可行性并说明具体交叉切换的程序。

(3)按生物制品管理的体外诊断试剂

A.基于免疫学方法检测试剂

a.如适用，提供至少三批变更后诊断试剂的生产检定记录。

b.提供分析性能评估研究资料，对变更前后检测试剂有关分析性能进行对比。

c.提供变更前后的诊断试剂技术要求、诊断试剂说明书及标签样稿。

d.提供质控品变更资料（如适用）。

e.提供生产地址变更资料。提供质量体系（不变的）考核报告和证明。

B.病原微生物核酸检测试剂

a.提供分析性能评估研究资料，对变更前后诊断试剂有关分析性能进行对比。

b.如适用，提供连续三批变更后诊断试剂的生产检定记录。

c.如涉及，提供变更前后诊断试剂稳定性对比研究资料以及稳定性研究承诺。

d.提供变更前后诊断试剂的技术要求、说明书及标签样稿。

e.提供支持资料。进行变更前后临床检测结果的对比。临床样本数应具有统计学意义，且样本浓度在测定范围内合理分布。

f.提供生产地址变更资料。提供质量体系(不变的)考核报告和证明。

附件6

受理编号：

药品生产质量管理规范符合性检查

申请表

国家药品监督管理局制

填报说明

1.根据《国务院关于批转发展改革委等部门法人和其他组织统一社会信用代码制度建设总体方案的通知》（国发〔2015〕33号），自2015年10月1日起将推行实施社会信用代码。相关申请单位在按规定取得社会信用代码之前，本表中可暂时填写组织机构代码。

2.企业类型：按《企业法人营业执照》上企业类型填写。三资企业请注明投资外方的国别或港、澳、台地区。

企业名称、生产地址等英文表述应与有关部门备案或核准一致。

3.生产类别：应按现行版本《中华人民共和国药典》“制剂通则”中的剂型详细填写。

4.检查范围：应按照《中华人民共和国药典》“制剂通则”及其他的国家药品标准等要求填写。检查范围应当填写到车间和生产线。。

青霉素类、头孢菌素类、激素类、抗肿瘤药、避孕药、中药提取车间在括弧内注明；原料药应在括弧内注明品种名称；放射性药品、生物制品应在括弧内注明品种名称和相应剂型。

5.固定资产和投资额计算单位：万元。生产能力计算单位：万瓶、万支、万片、万粒、万袋、吨等。

6.联系电话号码前标明所在地区长途电话区号。

7.受理编号及受理日期由受理单位填写。受理编号为：省、自治区、直辖市简称+ 年号+ 四位数字顺序号。

8.申请书填写内容应准确完整，并按照《药品生产质量管理规范符合性检查申请资料》要求报送申请资料，要求用A4纸打印，左侧装订。

9.报送申请书一式2份，申请资料1份。

附件7

药品生产质量管理规范符合性检查

申请材料清单

1.药品生产质量管理规范符合性检查申请表；

2.《药品生产许可证》和《营业执照》（申请人不需要提交，监管部门自行查询）；

3.药品生产管理和质量管理自查情况（包括企业概况及历史沿革情况、生产和质量管理情况，上次GMP符合性检查后关键人员、品种、软件、硬件条件的变化情况，上次GMP符合性检查后不合格项目的整改情况）；

4.药品生产企业组织机构图（注明各部门名称、相互关系、部门负责人等）；

5.药品生产企业法定代表人、企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人及部门负责人简历；依法经过资格认定的药学及相关专业技术人员、工程技术人员、技术工人登记表，并标明所在部门及岗位；高、中、初级技术人员占全体员工的比例情况表；

6.药品生产企业生产范围全部剂型和品种表；申请检查范围剂型和品种表（注明“近三年批次数、产量”），包括依据标准、药品注册证书等有关文件资料的复印件；中药饮片生产企业需提供加工炮制的全部中药饮片品种表，包括依据标准及质量标准，注明“炮制方法、毒性中药饮片”；生物制品生产企业应提交批准的制造检定规程；

7.药品生产场地周围环境图、总平面布置图、仓储平面布置图、质量检验场所平面布置图；

8.车间概况（包括所在建筑物每层用途和车间的平面布局、建筑面积、洁净区、空气净化系统等情况。其中对高活性、高致敏、高毒性药品等的生产区域、空气净化系统及设备情况进行重点描述），设备安装平面布置图（包括更衣室、盥洗间、人流和物流通道、气闸等，并标明人、物流向和空气洁净度等级）；空气净化系统的送风、回风、排风平面布置图（无净化要求的除外）；生产检验设备确认及验证情况，人员培训情况；

9.申请检查范围的剂型或品种的工艺流程图，并注明主要过程控制点及控制项目；提供关键工序、主要设备清单，包括设备型号，规格；

10.主要生产及检验设备、制水系统及空气净化系统的确认及验证情况；与药品生产质量相关的关键计算机化管理系统的验证情况；申请检查范围的剂型或品种的三批工艺验证情况，清洁验证情况；

11.关键检验仪器、仪表、量具、衡器校验情况；

12.药品生产管理、质量管理文件目录；

13.申请材料全部内容真实性承诺书；

14.凡申请企业申报材料时，申请人不是法定代表人或负责人本人，企业应当提交《授权委托书》；

15.按申请材料顺序制作目录。

天 津市药品监督管理局2022年4月6日印发

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