天津市药品监督管理局

关于印发《天津市嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗药品监督管理办法》的通知

各区市场监管局，机关相关处室、各监管办，市药检院、市药化审查中心、市不良反应监测中心：

《天津市嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗药品监督管理办法》已经2024年第4次局长办公会议审议通过，现予印发，请结合实际贯彻执行。

2024年6月6日

（此件主动公开）

天津市嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）

治疗药品监督管理办法

第一章总则

第一条为加强本市嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗药品（以下简称CAR-T药品）的上市后监督管理，保证细胞治疗药品质量安全，依照《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）《药品生产监督管理办法》《药品经营和使用质量监督管理办法》《药品不良反应报告和监测管理办法》《天津市基因和细胞产业促进条例》等有关法律、法规和规章，制定本办法。

第二条本市CAR-T药品上市许可持有人（以下简称持有人）应当符合国家相关规定和本规定要求，依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责。

本市CAR-T药品生产企业（以下简称生产企业）、经营、运输和使用单位，CAR-T药品使用的原辅料、直接接触药品的包装材料和容器生产企业，以及其他从事与CAR-T药品相关生产活动的单位和个人，应当符合国家相关规定和本规定要求。

第三条天津市药品监督管理局（以下简称市药监局）负责本市CAR-T药品生产批发和零售连锁总部经营环节的质量监督管理工作，并指导区市场监督管理局（以下简称区市场监管局）开展CAR-T药品零售、使用环节的质量监督管理工作。

市药监局药品监督管理办公室（以下简称监管办），天津市药品检验研究院（简称市药检院）、天津市药品化妆品审评查验中心（简称市药化审查中心）、天津市药品医疗器械化妆品不良反应监测中心（以下简称市不良反应监测中心）依职责落实相关工作。

各区市场监管局负责辖区内CAR-T药品零售和使用环节的质量监督管理工作。

第二章生产管理

第四条持有人、生产企业应当取得《药品生产许可证》，设置与业务规模相适应的生产管理、质量管理、供应链管理、信息化管理等部门，建立符合CAR-T药品生产要求的质量管理体系。持有人应当按要求设置药物警戒部门。

生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人和药物警戒负责人应当具有相关的专业知识和工作经验，并能够在生产、质量、药物警戒管理中履行职责。生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有药学、微生物学、生物学、细胞生物学、免疫学、生物化学等方面的专业知识。药物警戒负责人应当具有医学、药学、流行病学或相关专业背景。

第五条持有人和生产企业应当建立符合《药品生产质量管理规范》及其相关附录要求，且与CAR-T药品特点和生产形式相适应的质量管理体系。持有人质量管理体系应当覆盖原料、辅料和包装材料供应商管理，以及供者材料采集、运输、验收，药品生产、储存、销售、配送和交接等环节，防止各环节出现污染、交叉污染及混淆、差错。

采取委托生产方式时，持有人和受托生产企业的质量管理体系应当有效衔接。

第六条持有人和生产企业应当严格按照《药品生产质量管理规范》及其相关附录和经药品监督管理部门核准的药品注册标准和生产工艺进行生产。应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确定。确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。

对于生产工艺需要变更的，持有人和生产企业应当按照《药品注册管理办法》《药品上市后变更管理办法（试行）》《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》《自体CAR-T细胞治疗产品药学变更研究的问题与解答》等要求，对生产工艺变更内容开展充分的验证和研究，并依法经批准、备案后实施或者报告。

第七条持有人应当对已上市CAR-T药品的安全性、有效性和质量可控性定期开展上市后评价，并主动开展药品上市后研究，实现药品全生命周期管理，不断改进和优化生产工艺，持续提高药品质量，提升药品安全性、有效性和质量可控性。

第八条生产企业应当符合《药品生产质量管理规范》及其相关附录的要求，具有与生产方式和规模相适应的厂房和设备。CAR-T药品生产应当在独立厂房区域内进行，生产过程中应当采取措施尽可能防止污染和交叉污染，控制质量风险。

第九条持有人和生产企业应当对物料进行风险评估，并确定主要物料（如直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他赋予其特定功能的材料、培养基、细胞因子、分选与激活磁珠、一次性耗材等）。主要物料的确定应当有记录。对主要物料应开展入厂检验，并可根据特定风险，制定与风险相对应的防控措施。

CAR-T药品生产用的生物材料，如细胞株/系、工程菌、载体、动物来源的试剂和血清等，持有人应当保证其来源合法、安全并符合质量标准，防止引入外源因子。

使用检验完成前即投入使用的供者材料生产细胞治疗药品的，放行前的质量评价应当评估供者材料对最终产品质量的影响。

第十条持有人质量管理体系应覆盖对质粒、基因修饰载体等主要物料生产工艺和质量标准变更的跟踪评估，随时掌握变更情况，评估主要物料生产工艺和质量标准变更对最终产品质量的影响。

第十一条持有人应当制定供者材料和CAR-T药品保存、运输、验收的书面要求，详细说明供者材料和CAR-T药品的保存和运输条件以及验收的标准；制定供者筛查和检测标准及供者材料质量标准和采集的书面要求，详细说明供者材料的采集方法，定期回顾其适用性。

第十二条持有人应当选择具有合法资质的医疗机构作为供者材料采集和CAR-T药品使用的机构，明确双方职责，建立每家医疗机构的质量档案，签订质量保证协议，确定经审核的医疗机构名单。医疗机构应当符合卫生健康部门关于血细胞单采相关技术要求、具备与临床应用风险相适应的救治能力、接受持有人的培训和评估。

持有人质量管理部门应当定期对医疗机构进行质量评估和现场质量审计。当发现医疗机构出现可能会对患者健康造成不利影响的情况时，持有人应当及时要求医疗机构采取有效的纠正和预防措施。对于不能按照要求进行整改的医疗机构，持有人应当将其移出经审核的医疗机构名单。

第十三条持有人应当在其网站发布经审核的医疗机构名单，以方便患者查询。医疗机构名单及变动情况应当及时书面报市药监局，市药监局向相关医疗机构所在地省级药品监督管理部门通报，供各省监管使用。

第十四条持有人对药品经营企业的审核应参照本办法第十二条有关要求开展，并确定经审核的药品经营企业名单。涉及我市的药品经营企业名单及变动情况应当及时书面报市药监局。

第十五条持有人和生产企业应当建立原辅料、中间品、成品的质量标准和检验规程，并对检验方法的适用性和有效性进行充分研究。

第十六条CAR-T药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，CAR-T药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。

第十七条持有人和生产企业应当保证生产活动全过程信息真实、准确、完整和可追溯，根据相关法律、法规、规章和标准要求，通过信息化手段实施生产过程追溯，建立覆盖供者材料采集、运输、验收，CAR-T药品生产、储存、销售、运输和交接等全过程数字化追溯系统。

每份供者材料及相应产品应当编制具有唯一性的编号代码，用于标识和追溯，确保在供者材料运输、接收以及产品生产和使用全过程中，来源于不同供者的产品不会发生混淆、差错，确保供者材料或细胞与患者之间的匹配性，且可以追溯。上市的最小包装产品应当按照国家药品监督管理局关于做好重点品种信息化追溯体系建设工作的要求，上传药品追溯信息。

第十八条CAR-T药品生产和检验应当符合《中华人民共和国生物安全法》以及相关规定要求，做好生物安全防护工作。

含有传染性疾病病原体的供者材料和制得的CAR-T药品，应当在具备相应生物安全防护级别的单独隔离区域进行生产和贮存，并采用专门的生产和储存设备，应配备原位灭活或消毒的设备。

第十九条生产企业应当按照规定保存供者材料、主要物料（如直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他赋予其特定功能的材料、培养基、细胞因子、分选与激活磁珠、一次性耗材等）和CAR-T药品留样，留样应至少保留至CAR-T药品有效期后1年。在供者材料、主要物料或CAR-T药品的采集量或批量小、有效期短时，为了保证患者用药需求，可以根据《药品生产质量管理规范》及其相关附录调整留样策略。

对于可能发生外源基因表达、表达载体存在基因整合或者重组风险的CAR-T药品，生产企业应当进行长期留样评估，纳入评估样品的保留期限应当相应延长。

第二十条持有人和生产企业应当妥善保存供者材料采集、生产、检验、放行、销售、运输、复融及使用的全过程记录，以及供应商审计、确认验证、变更管理、偏差管理、自检等质量管理工作和药物警戒工作的记录。批记录至少保存至药品有效期后5年，药物警戒记录和数据至少保存至药品注册证书注销后10年，供者材料、主要物料的追溯以及供者与患者关联识别等关键追踪记录或资料等其他重要文件应当长期保存。

第二十一条持有人和生产企业进行CAR-T药品上市放行和生产放行时，应当核对供者材料和CAR-T药品的一致性，审查所有相关的原始数据、工艺过程记录、环境监测及检验记录，以及供者材料采集、运输过程、验收及储存等记录。当确认药品生产符合工艺规程和质量标准时，方可作出药品上市放行决定。

第二十二条持有人可以通过自建物流或者委托药品经营企业、药品物流企业等方式，建立CAR-T药品供应链，防控储运过程可能存在的风险，并制定突发事件应对预案，以保证CAR-T药品的安全性、有效性、质量可控性。持有人可以参照相关规范或标准建立供应链。

参与CAR-T药品供应链各环节的单位，应当具有符合CAR-T药品配送储存需要的冷链存储设施设备、信息化设备、监控设备和质量管理体系及专业人员等，能够实现全流程可追溯的质量监管。

第二十三条持有人应当建立应急处置预案或规程，当获知CAR-T药品在运输和使用过程中发现有质量风险，如因故需要延期交付、更换冷链运输装置、包装袋破损、标识信息错误或脱落，或者产品温度在运输过程中超标等情况，应当立即启动应急处理并展开调查，相关应急处理和调查应当有记录和报告。必要时还应当启动产品召回。

第二十四条持有人应当按照《药品年度报告管理规定》，按自然年度收集所持有CAR-T药品的生产销售、上市后研究、风险管理等情况，撰写药品年度报告并及时在线提交。受托生产企业、经营企业以及其他有关单位和个人应当配合持有人做好年度报告工作。

第三章经营使用管理

第二十五条药品经营企业应当具备与经营品种相适应的质量保证能力，建立符合《药品经营质量管理规范》且与CAR-T药品特点和经营形式相适应的质量管理体系，包括组织机构、人员、设施设备、质量管理体系文件及相应的计算机系统等，供应商与购货单位审核、经营储存、零售管理、药学服务、运输管理等质量管理体系文件应专门明确对CAR-T药品的相关质量管理要求，在药品采购、储存、销售、运输等环节采取有效的质量控制措施，确保药品质量，对全流程实现可追溯。药品经营企业的采购、储存、销售、运输等相关记录及凭证应当至少保存5年。

第二十六条经营CAR-T药品的药品零售企业配备的执业药师应当具有临床医学、预防医学、免疫学、微生物学等专业本科以上学历，并经过相关产品上市许可持有人培训考核。药品零售企业应当配备符合国家有关规定且与CAR-T药品经营服务规模相适应的具有包括执业药师与配送人员的专业化CAR-T药品服务管理团队，并配合持有人开展药物警戒、召回管理、不合格品处置活动。

企业经营CAR-T药品前，CAR-T药品服务管理团队应经过相应的岗位培训，具有CAR-T药品经营及药学服务的能力，并持续开展相关培训。

第二十七条药品经营企业配备的计算机系统，除符合《药品经营质量管理规范》，满足常规药品购进、存储、销售、配送等环节的数据记录等经营信息管理外，还要根据CAR-T药品的特殊需求，满足定制化的数据记录或存储要求，系统不能满足的应以纸质形式做好记录并保存。药品经营企业应当具备产品信息化追溯能力，配备的计算机系统应能够与持有人相应的产品标识和追溯系统对接，向其提供标识核对结果与记录且可以追溯，或在持有人相应的产品标识和追溯系统上及时记录经营操作节点有关数据，确保CAR-T药品与患者之间的匹配性，且可以追溯。

第二十八条药品经营企业采购CAR-T药品，应当建立首营企业和首营品种审核资料档案，并与持有人签订质量保证协议。CAR-T药品到货后，企业应当按照《药品经营质量管理规范》和持有人的技术指标要求及质量保证协议约定的要求进行收货与验收，并做好记录和资料归档保存。

第二十九条药品经营企业库房和零售企业店堂应划定相对独立的CAR-T药品存储区域，与CAR-T药品冷链装置尺寸相适应，设置“CAR-T药品专用”标识和防冲撞设施，细胞治疗药品应当全程存储于冷链运输装置中，防止冷链运输装置受到撞击倾覆。按照持有人对CAR-T药品存储环境温湿度要求，在存储区域设有可以调节环境温度的装置，并记录存储区域的环境温湿度。存储区域应当上锁管理，并装设可连续摄像装置，对药品存储过程进行24小时监控，摄像装置连续录制时间应大于该批药品在本企业的存储时间，摄像数据留存时间不少于180天。

第三十条药品经营企业应当按照质量管理制度的要求，严格执行运输操作规程，采取有效措施保证运输过程中的药品质量与安全，及时进行CAR-T药品的配送和交付，确保CAR-T药品包装完整无破坏且温度合格。委托其他单位运输的，应当对承运方运输CAR-T药品的质量保障能力进行专门审计，并与承运方签订运输协议。

第三十一条药品经营企业应当制定突发事件应急处置预案，明确因故需要延期交付、更换冷链运输装置、召回与退货等特殊情况的处置流程，有效防控CAR-T药品采购、验收、存储、配送等环节可能存在的风险与偏差。

第三十二条CAR-T药品零售企业应当具备CAR-T药品咨询服务区域，公示持有人服务电话及药店服务电话。服务区域相对隔离，环境便于交流和保护患者隐私，具有开展患者教育以及患者休息的区域并配备相应的设施。

CAR-T药品零售企业按照国家有关药物警戒和药品不良反应报告制度要求，配备相关人员和报告终端，配合持有人对CAR-T药品的不良反应进行长期跟踪监测。

CAR-T药品零售企业严格遵照国家相关法律法规、技术标准、药品说明书、相关指南等开展药学服务。定期对CAR-T药品的供应保障和服务能力、药学服务质量、患者档案资料管理等进行质量评估，针对发现的问题提出解决措施，并跟踪实施和持续改进，确保服务质量和患者安全。

第三十三条经持有人审核的医疗机构购进CAR-T药品的，医疗机构应当按照《药品管理法》《药品经营和使用质量监督管理办法》等有关规定对CAR-T药品购进、储存、使用全过程的药品质量管理负责，并按规定提供药品追溯信息。

第四章药物警戒

第三十四条CAR-T药品药物警戒活动应考虑其在个体化制备、给药、特殊处理或辅助治疗中可能带来的安全性差异，应建立从生产、运输、使用到实施长期安全性研究的全链条管理体系，在出现不良反应时可对应到特定环节，实现可追溯。

第三十五条持有人应建立健全药物警戒体系，设立专门机构，配备专职人员，开展药物警戒工作，通过体系的有效运行和维护，监测、识别、评估和控制药品不良反应及其他与用药有关的有害反应。

第三十六条医疗机构和药品经营企业应当指定专（兼）职人员负责本单位CAR-T药品的不良反应监测和报告工作，发现疑似药品不良反应信息要及时上报。持有人应主动与医疗机构、药品经营企业进行风险沟通，协同开展药物警戒活动。

第三十七条持有人要依法履行药品安全主体责任，加强药品全生命周期风险管理，主动收集、及时上报、跟踪分析药品不良反应报告和疑似药品不良反应信息，实施一人一档管理，对已识别的风险及时采取有效的风险控制措施。

第三十八条持有人应当定期汇总分析CAR-T药品的不良反应报告和监测资料，汇总国内外安全性信息，广泛收集任何可能影响药品获益-风险平衡的新信息，及时上报药品定期安全性更新报告，持续评估药品的风险与获益。

第三十九条持有人应当根据药品风险情况主动开展药品上市后安全性研究，选择适宜的药品上市后安全性研究方法，如开展长期安全性随访，评估CAR-T药品的长期安全性信息。持有人应向国家药品不良反应监测系统提交产品上市后通过开展长期安全性随访获知的个例药品不良反应报告。

第五章监督管理

第四十条市药监局负责组织对本市CAR-T药品持有人、生产企业、批发企业和零售连锁总部进行监督检查，对持有人、生产企业每年至少开展1次药品GMP符合性检查、1次GVP检查和4次监督检查（生产许可证变更1个月内完成1次监督检查）；对批发企业和零售连锁总部每年至少开展1次监督检查。

各区市场监管局依法对辖区内经营使用CAR-T的药品零售企业和医疗机构每年至少开展1次监督检查和1次不良反应监督检查。

市药品监管局可根据需要，对本市持有人的受托生产企业和受托配送企业，以及基因修饰载体、药用辅料和直接接触药品的包装材料和容器生产企业等开展延伸检查。

对有证据证明可能存在安全隐患的，市药监局和区市场监管局根据监督检查情况，应当依法采取告诫、约谈、限期整改以及暂停生产、销售、使用等措施，对违法违规行为依法进行处置。

第四十一条市药监局将本市持有人报告和外省市通报的我市使用CAR-T药品医疗机构名单发本市持有人所在地监管办、相关区市场监管局、市不良反应监测中心供监督检查；将持有人报告的我市药品经营企业名单发相关区市场监管局、市不良反应监测中心供监督检查。

第四十二条在不影响患者用药的前提下，市药监局可根据监督检查需要，对本市企业持有的CAR-T药品进行抽样检验，企业应当予以配合。

第四十三条市药监局按照药品安全风险会商有关工作制度，每季度召开药品安全风险会商会议，排查影响CAR-T药品安全性、有效性和质量可控性的风险信息，综合研判风险因素，制定并落实风险防控举措。

第六章附则

第四十四条本办法所称供应链指CAR-T药品生产及流通过程中，围绕核心企业，将所涉及的原材料供应商、制造商、分销商、零售商直到最终用户等成员通过上游或下游成员链接所形成的网络结构。

第四十五条本规定自印发之日起施行，有效期5年。